Département de Pharmacie

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CONTRIBUTION A L' ETUDE DE LA PHARMACOCINETIQUE D'UN ANTIAGREGANT PLAQUETTAIRE CHEZ LE RAT ET LA SOURIS
(Université Mouloud MAMMERI FACULTE DE MEDECINE TIZI-OUZOU, 1982-02-05) RODR IGUEZ, ANNIE
Le travail que nous venons de présenter permet de tirer un certain nombre de conclusions en ce qui concerne le métabolisme et la toxicité des deux produits de structure thienopyridinique : le 5332C etle 2362. Au plan métabolique, les différentes études ont montré que, quel que soit l'analogue considéré, le métabolisme est très voisin si l'on envisage par exemple les données morphologiques obtenues par autoradio- graphie macroscopique. S'il n'a pas été possible de préciser de manière complète, la structure de tous les métabolites éliminés dans l'urine par exemple, on peut logiquement penser que les deux analogues struc- turaux suivent des voies métaboliques analogues dans la mesure où par autoradiographie, on retrouve des fixations persistantes sur des struc- tures anatomiques qui sont très spécifiques au plan métabolique : la glande thyroïde, les bronchioles pulmonaires entre autres. Cela est aussi confirmé par les données cinétiques comparables obtenues pour ces deux produits. Au plan toxicologique, notre travail autoradiographique a permis de constater la persistance du produit ou de certains de ses métabolites dans le rein principalement à la jonction cortico-médullaire. Une telle fixation pourrait rendre compte d'une éventuelle néphrotoxicité. Les investigations que nous avons menées ont montré dans des conditions expérimentales bien précises que la prise de ce produit ne modifie pas la fonction rénale. Notre travail constitue ainsi, un nouvel exemple de l'interét et de la nécessité d'études pluridisciplinaires concertées dans les investigations métaboliques et toxicologiques des xénobiotiques
CONTRIBUTION A L'ANALYSE GRANULOMETRIQUE DES POUDRES PAR EXAMEN MICROSCOPIQUE
(Université Mouloud MAMMERI FACULTE DE MEDECINE TIZI-OUZOU, 1983-03-28) VIARD, Marie - Pierre
CONTRIBUTION A L'ETUDE DU MÉCANISME D'ACTION DE L'ACETATE D'ELLIPTINIUM
(Université Mouloud MAMMERI FACULTE DE MEDECINE TIZI-OUZOU, 1985-11-28) DUGUE, Bernard
Différents aspects du mécanisme d'action de l'acétate d'elliptinium (9-OH-NME, Celiptium®) ont été envisagés successivement. 1) Synthèse, structure, étude de dérivés de la 9-OH-NME fonctionnalisés en position 9. Mise en évidence de la glucuroconjugaison de la 9-OH-NME chez le rat et chez l'homme. 2) Fixation covalente de la 9-OH-NME sur des acides nucléiques in vitro. Mise au point d'une technique EIPLC pour déterminer cette fixation et quantification avec un isotope radioactif de 9-OH-NME. 3) Fixation covalente de la 9-OH-NME sur les acides nucléiques in vivo. Mise au point d'une méthode pour quantifier la fixation covalente sur—irADN et l'ARN extraits de cellules L1210 en culture. Sensibilité inférieure à 1 molécule de drogue fixée/10 bases en utilisant de la 9-OH-NME fortement marquée. Etude cinétique, dose-réponse, réparation. Comparaison avec la fixation obtenue pour la NME (dérivé non hydroxylé). 4) Mise en évidence d'un nouveau type d'interaction possible avec la 9-OH-NME : l'interaction 9-OH-NME/complexe ferrique conduit à la dégradation de la déoxyguanosine en guanine et 8-OH-dG. Etude du mécanisme de cette réaction et mise en évidence des radicaux HO` formés en RPE.
Etude d'un modèle feu cubique Détermination de paramètres physiques lors de la thermolyse de matériaux
(Université Mouloud MAMMERI FACULTE DE MEDECINE TIZI-OUZOU, 1986-06-17) Palau, Catherine
L'étude de la thermolyse des matériaux doit permettre de trouver des relations simples entre le temps, l'élévation de température et la perte de masse. Il ne s'agit pas de faire une comparaison entre différents matériaux, ni d'analyser un type particulier de produit mais simplement de trouver des points de comparaison permettant d'établir une reproductibilité dans un phénomène, et ainsi de développer des moyens d'analyse et de traitement d'informations adaptés au modèle feu. Le débit massique pour un gramme de matériau passe toujours par un extremum qui signe une transition de phase. Ce maximum facile à déterminer permet de comparer pour un cycle de montée en température constant, la résistance des matériaux à la chaleur suivant leur masse.
CHRONOPHARMACOCINETIQUE EXPERIMENTALE ET CLINIQUE DE LA DOXORUBICINE
(Université Mouloud MAMMERI FACULTE DE MEDECINE TIZI-OUZOU, 1988-03-01) SQALLI, ALI
Les agents anticancéreux manifestent leurs propriétés cytotoxiques dans tous les tissus, qu'ils soient cancéreux ou non. Il en résulte que les doses et les schémas d'administration utilisés, dans l'espoir d'augmenter l'index thérapeutique de ces médicaments, réalisent un compromis entre une toxicité excessive pour l'hôte et une efficacité antitumorale insuffisante. Il est bien connu maintenant que l'horaire d'admini- stration d'un médicament influence, dans bien des cas, et sa toxicité et son efficacité. Le but des études chronopharmaco- logiques est de préciser d'une part, la relation entre l'horaire d'administration et l'action sur les systèmes cibles (chronesthésie), et d'autre part, l'influence de l'horaire d'administration sur le devenir du médicament dans l'organisme (chronopharmacocinétique). L'approche chronopharmacocinétique tend à démontrer que les variations, chronopharmacologiques peuvent s'expliquer par des variations temporelles dans les différentes étapes du devenir du médicament in vivo. Ainsi la mise en évidence de modification circadienne des cinétiques plasmatiques, d'une part, des paramètres pharmacologiques relatifs au mécanisme d'action d'autre part, permetteront d'envisager une optimisation temporelle du traitement.Des travaux français et étrangers, analysés dans la première partie de ce travail, ont prouvé que l'efficacité comme la tolérance de la DOXORUBICINE (DXR), agent antinéoplasique évoluaient dans le nycthémère, en fonction de l'horaire d'administration. L'objectif de ce travail est donc: - Etudier la chronopharmacocinétique d'un antinéo-I plasique, la Doxorubicine (DXR), chez l'animal et d'explorer la --.__ voie d'administrationcintrapéritonéale. - Préparer l'établissement de schémas chrono- thérapeutiques par l'étude des variations du devenir du médicament chez l'homme en fonction de l'horaire d'administration en cas d'un bolus I.V ou en fonction du moment du nycthémère en cas de perfusion continue visant à mieux comprendre les changements périodiques des effets de ce médicament.
BIOSYNTHESE DE LA THROMBOXANE A2 ET DE LA PROSTACYCLINE ET HOMEOSTAS1E CARDIOVASCULAIRE ETUDE PHARMACOLOGIQUE ET PHYSIOPATHOLOGIQUE
(Université Mouloud MAMMERI FACULTE DE MEDECINE TIZI-OUZOU, 1989-01) LASSERRE, Bernard
Les recherches récentes ont montré que l'équilibre Thromboxane A2 Prostacycline (TXA2-PGI2) jouait un rôle important dans l'homéostasie cardiovasculaire. Nos recherches ont permis de mettre en évidence - des structures chimiques originales capables d'agir sur la biosynthèse de la TXA2 et de la PGI2 d'une part, et d'autre part, sur l'activité TXA2 synthétase et PGI2 synthétase du tissu cardiaque. Des grandes lignes d'une relation structure-activité ont pu être mises en lumière li - le mécanisme d'action de produits utilisés en clinique cardiovasculair•e_ et des principes actifs de plantes utilisées en médecine traditionnelle africaine pour le traitement des maladies cardiovasculaires - les réponses du coeur et des vaisseaux à des agressions provoquées par l'anoxie, l'ischémie du myocarde * chez l'animal • chez l'homme au cours des ischémies successives provoquées par l'angioplastie. Les résultats obtenus sont susceptibles de nous permettre' - de prévoir les accidents possibles survenus chez les patients pendant la pratique de l'angioplastie - de diagnostiquer et de pronostiquer des incidents cardiovasculaires chez des sujets porteurs d'une maladie telle que le diabète et chez des sujets apparemment sains - de fournir une base pour des recherches pharmacologiques et thérapeutiques des maladies du coeur et des vaisseaux.
CARACTERISATION PHARMACOLOGIQUE DE L'ALPHA2A-RECEPTEUR AI3RENERGIQUE D'ORIGINE HUMAINE. EVALUATION DE SON ROLE DANS LE CONTROLE DE LA LIPOMOBILISATION CHEZ-L'HOMME.
(Université Mouloud MAMMERI FACULTE DE MEDECINE TIZI-OUZOU, 1989-01-06) GALITZKY, Jean
1- Nous avons contribué à la caractérisation pharmacologique des récepteurs alpha2-adrénergiques postsynaptiques humains (type alpha2A) en utilisant deux modèles cellulaires: l'adipocyte et la cellule adénocarcinomateuse colique humaine (lignée cellulaire HT 29). Les alpha2-agonistes définis sur les alpha2-récepteurs du système nerveux central sont moins efficients sur le récepteur alpha2-postsynaptique; la clonidine, en particulier, n'exerce que des effets agonistes partiels. Par contre, un nouvel agent hautement sélectif, l'UK-14,304, s'est avéré posséder des propriétés d'agoniste total en tous points équivalentes à celles de l'hormone: l'adrénaline. Les récepteurs alpha2- adrénergiques des deux modèles cellulaires sont similaires sur le plan pharmacologique. Une étude comparative du phénomène d'agonisme partiel ou total a été entreprise sur ces deux types cellulaires. Elle révèle l'existence de comportements distincts entre l'agoniste total et l'agoniste partiel qui sont semblables sur les deux systèmes cellulaires étudiés. 2- Nous avons entrepris une étude visant à définir le rôle des alpha2-récepteurs adipocytaires dans le contrôle de la lipomobilisation chez l'homme. L'étude de la distribution de ces récepteurs alpha2-adrénergiques dans différents dépôts adipeux montre que les récepteurs alpha2-adrénergiques inhibiteurs de la lipolyse sont 2 à 4 fois plus abondants que les bêta-récepteurs stimulants dans les adipocytes des dépôts sous- cutanés fémoraux ou abdominaux. Par contre, dans le tissu profond (omental) bêta- et alpha2-récepteurs sont en proportion équivalente. La mesure de la réponse biologique induite par l'hormone circulante (l'adrénaline) indique que ce sont les tissus les plus richement équipés, en alpha2-récepteurs, qui sont le moins mobilisables . L'étude des effets métaboliques provoqués par l'administration orale d'un alpha2 bloquant chez l'homme (la yohimbine) montre que cet agent est lipomobilisateur avec peu d'effet insulino-sécréteur. Les alpha2-antagonistes pourraient donc être proposés comme adjuvant dans le traitement de l'obésité.
ANTIPORT Na+/H+ DES CELLULES ACINEUSES PANCREATIQUES : REGULATION PAR LES PEPTIDES NEURO-DIGESTIFS ET RÔLE DANS LA PROLIFERATION CELLULAIRE
(Université Mouloud MAMMERI FACULTE DE MEDECINE TIZI-OUZOU, 1990) DELVAUX, MIchel
L'antiport Na+/H+ est un mécanisme de transport membranaire, ubiquitaire, échangeant un ion Na pour un proton. L'activation de cet échange par les peptides CCK et Gastrine conduit à une augmentation du pH intracellulaire. L'effet de la CCK est médié par le récepteur CCK et semble impliquer la stimulation de la kinase C au niveau intracellulaire. L'activation de l'antiport par la gastrine ne passe pas par le récepteur CCK. L''antiport.Na/H est également présent au niveau de la lignée cellulaire AR4-2J, dérivée d'un cancer pancréatique de rat et présente les mêmes__ caractéristiques pharmacologiques : dépendance vis-à-vis des concentrations externes en Na, inhibition par l'amiloride. L'activation de l'échange Na/H et la stimulation de la prolifération cellulaire par le sérum de veau foetal sont corrélées. L'amiloride et ses analogues inhibent échange Na/H et prolifération cellulaire • aux mêmes concentrations, témoignant du rôle de l'antiport dans le contrôle des phénomènes prolifératifs au niveau de cette lignée cellulaire. Néanmoins, d'autres agents stimulants sont capables de stimuler l'échange Na/H sans être des facteurs de croissance, indiquant que d'autres trocessus métaboliques sont contrôlés par l'activation de l'antiport Na/H, notamment des phénomènes d'hypertrophie cellulaire.
SITE "IMIDAZOLINE" ET RECEPTEUR BETA3-ADRENERGIQUE DU TISSU ADIPEUX : Caractérisation et discrimination par rapport aux récepteurs
(Université Mouloud MAMMERI FACULTE DE MEDECINE TIZI-OUZOU, 1990-03-26) LANGIN, Dominique
La cellule adipeuse constitue un modèle privilégié pour l'étude des mécanismes d'action des catécholamines. Les études antérieures ont montré que les catécholamines peuvent exercer un effet lipolytique via les récepteurs bêta-adrénergiques et un effet antilipolytique via les récepteurs alpha2-adrénergiques. Les récepteurs alpha2 et bêta- adrénergiques ont été bien caractérisés dans l'adipocyte humain. Cependant, la recherche de modèles expérimentaux a laissé entrevoir de nombreuses disparités fonctionnelles, souvent incomprises. Notre recherche a eu pour objectif d'essayer de comprendre certaines de ces disparités et d'apporter des solutions expérimentales nouvelles. Au cours de ce travail, nous avons décrit l'existence de sites "imidazoline" dans l'adipocyte, contribué à la découverte d'un nouveau radioligand alpha2-adrénergique de grand interêt et démontré la coexistence de trois récepteurs bêta-adrénergiques dans l'adipocyte blanc de la plupart des espèces animales. 1. La première partie des travaux a été réalisée principalement chez le lapin, puis étendue au tissu adipeux humain. Le récepteur alpha2-adrénergique du tissu adipeux de lapin n'avait jamais pu être caractérisé et quantifié avec les radioligands utilisés chez l'homme alors que ce modèle se rapproche le plus de l'homme en ce qui concerne les caractéristiques lipolytiques de l'adrénaline. Notre étude a porté sur l'utilisation de deux nouveaux radioligands tritiés de la famille des imidazolines,113H]idazoxan et son derivé 2-methoxy, le PHIRX821002. Ce dernier, utilisé pour la première fois, a tout d'abord été caractérisé sur un modèle cellulaire possèdant un récepteur alpha2-adrénergique parfaitement identifié, la lignée cellulaire d'adénocarcinome colique humain HT29. Le [3H]RX821002 s'avère être un meilleur outil que la [3H]yohimbine utilisée par la plupart des expérimentateurs. De plus, ce radioligand nous a permis de réaliser une parfaite identification des récepteurs alpha2-adrénergiques du tissu adipeux et du colon de lapin, deux tissus où l'implication fonctionnelle de ces récepteurs semble évidente alors que les radioligands classiques, la [3H]yohimbine et la [3H]rauwolscine, ne sont pas utilisables. Cet agent constitue donc un ligand alpha2-antagoniste d'un grand intérêt. L'[3H]idazoxan, un antagoniste alpha2-adrénergique, se fixe dans ces deux tissus sur des récepteurs alpha2-adrénergiques mais également avec une haute affinité sur des sites non- adrénergiques. Une étude pharmacologique détaillée de ces sites non-alpha2-adrénergiques a été entreprise dans le tissu adipeux de lapin. Une relation structure-affinité des molécules imidazoliniques a pu être dégagée. En particulier, le RX821002 ne se fixe pas sur ces sites. Ces sites se caractérisent par une bonne affinité pour certains imidazolines, guanidines et guanidiniums. Afin de tester l'hypothèse d'une relation éventuelle entre les récepteurs alpha2- adrénergiques et les sites non-adrénergiques, l'étude a été étendue au tissu adipeux humain. Ce tissu contient également un nombre important de sites non-adrénergiques. L'observation des variations des deux types de récepteurs en fonction du dépot de tissu adipeux n'a pas permis de dégager de corrélation entre ces deux familles de sites qui semblent constituer des entités distinctes. Le masquage sélectif à raide d'antagonistes irréversibles des seuls récepteurs alpha2-adrénergiques semble indiquer que les deux sites sont indépendants; la régulation des liaisons de l'[3H]idazoxan et du [3H]RX821002 par les ions sont également différentes. 2. La deuxième partie du travail contient une redéfinition de la réceptivité bêta- adrénergique du tissu adipeux. Pendant de nombreuses années, les études sur l'adipocyte de rat indiquaient une réponse bêta-adrénergique lipolytique "atypique" alors que les études des récepteurs à l'aide de radioligands révèlaient l'existence de récepteurs bêta1-adrénergiques classiques. Au contraire, effets biologiques et études de liaison ne présentaient pas ce type de disparités dans le tissu adipeux humain: les récepteurs impliqués dans la lipolyse étant de types bêtal et bêta2. En utilisant des molécules hautement sélectives (BRL37344, CGP12177, cyanopindolol), nous avons pu montrer qu'il existait en fait trois types de récepteurs bêta- adrenergiques (bêta1, bêta2 et bêta3) dans les tissus adipeux de rat, de hamster, de chien et de lapin. Le récepteur bêta3-adrénergique semble important dans la genèse de l'effet lipolytique des catécholamines dans ces différentes espèces. Par contre, le tissu adipeux sous- cutané humain semble dépourvu de récepteurs bêta3-adrénergiques. Chez le lapin, la réponse bêta3-adrénergique varie selon le dépot de tissu adipeux étudié et l'âge de l'animal. Au cours du développement du tissu adipeux périrénal, la réponse alpha2-adrénergique antilipolytique augmente alors que la réponse bêta3-adrénergique lipolytique diminue.
ANALYSE DES FORMES MOLECULAIRES DE SOMATOSTATINE SECRETEES PAR UNE LIGNEE DE CELLULES TUMORALES ENDOCRINES DE PANCREAS DE RAT (RIN T3) : IMMUNO- DETECTION ET PURIFICATION D'UN PRECURSEUR
(Université Mouloud MAMMERI FACULTE DE MEDECINE TIZI-OUZOU, 1990-04-02) LHERISSON, Christine
Résumé : Les peptides "somatostatine" jouent un rôle fondamental dans la régulation des fonctions neuro- endocrines, centrales et périphériques, ainsi que dans le contrôle de nombreux phénomènes sécrétoires et moteurs, en particulier au niveau digestif. A ce large spectre d'action, des travaux plus récents ajoutent un effet anti-prolifératif à la fois "in vivo" et "in vitro". Malgré cet effet ,la biosynthèse et la sécrétion du peptide a été décrite pour des lignées cellulaires établies. Ce travail montre que les cellules tumorales endocrines RINT3 biosynthétisent et exportent de fortes quantités de somatostatine dosée par radioimmunologie. La somatostatine accumulée dans le milieu de culture n'inhibe pas la croissance de ces cellules. Devant cette apparente contradiction, nous avons décidé d'analyser plus précisément les formes moléculaires de somatostatine, produites par la lignée RINT3 issue d'un cancer radio-induit chez le rat. En effet, s'il est maintenant bien établi que les formes courtes somatostatine-15-28 (S15-26) et somatostatine-28 (S28) corrrespondent aux produits de maturation de précurseurs biosynthétiques, le rôle respectif de ces différentes formes n'est pas clairement défini. La première partie de notre travail a été consacrée à la mise au point d'un immuno-transfert adapté à la détection des différentes formes moléculaires de somatostatine dans le milieu de culture.Par cette méthode, nous avons confirmé des résultats obtenus par analyses chromatographiques suivies de dosages radioimmunologiques, en faveur de l'exportation, dans le milieu de culture, de composés de haut poids moléculaire. Un précurseur de somatostatine de 15 kD est sécrété de façon prédominante. L'étude par immuno-transfert montre que ce dernier est identique à la prosomatostatine hypothalamique extraite du cortex de rat. Cette proforme est spécifiquement détectée par deux groupes d'anticorps dirigés contre des épitopes différentes de la S28. Une faible partie de ce précurseur est retrouvée sous une forme de plus haut poids moléculaire 29 kD convertible en 15 kD par réduction. Cette prédominance de précurseur dans le milieu extracellulaire suggère un défaut dans les processus de maturation post-traductionnels, conduisant à la production de formes non maturées. Ce défaut de maturation pouvant être lié à une modification de la structure primaire du précurseur, nous avons abordé par la suite une purification du peptide de 15 kD en vue de son séquençage.Les paramètres mis en jeu pour purifier la prosomatostatine sont la taille, la charge et l'hydrophobicité. Les modes de séparation par échange d'ions et polarité de phase inverse, utilisés en chromatogaphie liquide haute performance, ont été combinés. Ils ont permis de séparer plusieurs espèces immunoréactives, la proforme de 15 kD étant localisée dans les éluats par immuno-transfert. Si ces deux étapes enchainées procurent un coefficient de purification important, l'apport de la chromatographie de tamis moléculaire en étape préliminaire est très favorable pour l'élimination de protéines contaminantes de plus haut poids moléculaire. Cependant, les trois techniques chromatograhiques ne peuvent être enchainées qu'après enrichissement sélectif du matériel en immunoréactivité. Pour cela, des études de sécrétion en milieu minimum ont été réalisées. L'augmentation du calcium extracellulaire stimule de façon dose-dépendante la sécrétion de la somatostatine. De même, l'action d'un ester de phorbol tel que le TPA accélère cette sécrétion tandis que la CCK et la Forskoline n'ont qu'un faible effet. Ces résultats montrent que la libération de somatostatine dans le milieu de culture est stimulable. Ce travail démontre qu'il existe bien un défaut de maturation dans la biosynthèse de la somatostatine, associé à l'exportation d'un précurseur dans le milieu. Son poids moléculaire a pu être établi à 15 kD. De plus, un enchainement de techniques permettant de purifier la proforme au sein des composants du milieu de culture a été proposé.Le milieu defini, correspondant à la collecte d'une solution stimulée par le calcium (5 mM ), doit fournir un matériel adapté à la purification du précurseur .
CARACTERISATION, PAR ANALYSE MORPHONUCLEAIRE, DE CANCERS PULMONAIRES HUMAINS GREFFES CHEZ LA SOURIS "NUDE"
(Université Mouloud MAMMERI FACULTE DE MEDECINE TIZI-OUZOU, 1991-02-19) KRUCZYNSKI, Anna
Les cancers pulmonaires "Autres qu'à Petites Cellules" constituent l'une des premières causes de mortalité due à la pathologie tumorale. Ils sont peu sensibles à la radiothérapie et insensibles à la chimiothérapie. De plus ils montrent une diversité de comportement vis-à-vis des traitements thérapeutiques. Dans le but d'aborder ce problème, un modèle permettant d'étudier ces cancers a été proposé et de nouveaux facteurs pronostics ont été recherchés. Ce modèle est constitué de tumeurs pulmonaires humaines greffées chez la souris "nude". Il a été caractérisé au niveau cellulaire par cytogénétique, par examens anatomo-pathologiques et par une analyse multiparamétrique informatisée de l'image nucléaire. Cette dernière technique est fondée sur la caractérisation morphonucléaire de noyaux cellulaires fixés et colorés par la méthode de Feulgen. Quinze paramètres morphonucléaires de type morphométrique, densitométrique et textural ont été pris en compte. L'intérêt de cette analyse multiparamétrique a été illustré sur le système biologique le plus simple constitué par des lignées cellulaires cultivées in vitro. L'analyse multiparamétrique morphonucléaire a permis de distinguer les phases GO-G1, S, G2 et M du cycle cellulaire de la lignée mammaire murine MXT, ce qui est impossible par une analyse monoparamétrique du contenu en ADN nucléaire. L'influence de divers agents anti-cancéreux (poison des microtubules : Navelbine, agent intercalant : Adriamycine et un composé alkylant), sur la répartition des cellules dans les différentes phases du cycle cellulaire de la lignée MXT, a été évaluée en fonction de ces critères morphonucléaires. Neuf tumeurs pulmonaires humaines "Autres qu'à Petites Cellules" xénogreffées ont ensuite été établies et constituent le modèle expérimental choisi. Les histogrammes de répartition de la quantité d'ADN et des surfaces nucléaires ont révélé une hétérogénéité cellulaire de la majorité des tumeurs xénogreffées. L'étude histologique a confirmé l'hétérogénéité des surfaces nucléaires, lorsque les différences de tailles étaient importantes. Elle a, de plus, mis en évidence l'hétérogénéité histologique de la seule tumeur xénogreffée homogène quant à son contenu en ADN nucléaire. L'analyse cytogénétique a montré que les xénogreffes humaines avaient conservé leurs caractéristiques humaines au cours de l'étude. La comparaison des histogrammes d'ADN, obtenus pour différents passages, indique que les proportions relatives des sous-populations, constituant la majorité des tumeurs xénogreffées, évoluent au cours des transplantations successives. L'analyse multiparamétrique tenant simultanément compte des quinze paramètres morphonucléaires corrobore ces observations. Afin de tenter de caractériser chaque xénogreffe et d'évaluer leur stabilité, les paramètres qui présentaient les variations les plus significatives ont été combinés dans une équation définissant un facteur nommé MLI (Malignancy Level Index). Ce facteur a permis de classer les neuf cancers xénogreffés en fonction de leur degré de différenciation. Cette approche cytophotométrique a enfin été appliquée en pharmacologie afin d'essayer de corréler les effets microscopiques et macroscopiques d'agents anti-tumoraux. Une variabilité de la sensibilité d'une des xénogreffes nommée KLX-7 à la Navelbine a été mise en évidence, au cours des transplantations successives, de manière conventionnelle par mesures des variations des surfaces tumorales. L'analyse biochimique des cibles potentielles de cette substance anti-tumorale, par exemple les isotubulines, n'a pas fourni d'éléments de réponse à ce problème. Par contre, le composé F 35, dérivé des cyclophosphazènes, a montré une efficacité thérapeutique stable au cours des passages en série. Afin de pouvoir suivre, au cours du temps, l'effet de substances anti-cancéreuses ou hormonales, par analyse d'image, en n'utilisant qu'un nombre réduit d'animaux, la technique de la ponction à l'aiguille fine a été employée. Celle-ci permet de recueillir du matériel tumoral de manière atraumatique sans sacrifier l'animal. Son utilisation a été validée en cytophotométrie par rapport à celle de l'empreinte tumorale. Les efficacités thérapeutiques de la Navelbine et de l'agent F 35 ont ainsi été évaluées au cours du traitement de la tumeur xénogreffée KLX-7. Si la Navelbine induit une augmentation significative du nombre de mitoses, ce qui peut être observé à l'aide d'un simple microscope, l'analyse d'image a été nécessaire pour mettre en évidence l'effet de l'agent F 35. Celui-ci provoque une disparition temporaire de certaines des sous-populations constituant la tumeur hétérogène KLX-7. Lorsque cet effet est maximum, la valeur correspondante du facteur MLI (Malignancy Level Index) est minimum. Les observations microscopiques et macroscopiques ont été corrélées pour les deux agents anti-tumoraux étudiés. Enfin, l'analyse d'image a été appliquée au suivi de l'influence de diverses hormones sur la tumeur kénogreffée KLX-7. Ceci a' montré que l'oestradiol, la gastrine et le FGF (Fibroblast Growth Factor) ont un effet significatif sur la prolifération de cette tumeur pulmonaire xénogreffée. Ainsi la caractérisation des tumeurs xénogreffées par diverses approches (cytogénétique, histologie et analyse d'image) est indispensable pour mieux connaîtra et Maîtriser ce modèle. De plus, l'investigation microscopique de ces xénogreffes par analyse informatisée de l'image nucléaire a permis une quantification au niveau cellulaire de leur évolution biologique. Une importante série d'expérimentations est programmée afin de valider cette approche empirique et tenter de définir si les caractéristiques d'un cancer donné peuvent être corrélées à l'efficacité d'une chimiothérapie.
METHODOLOGIE ET APPROCHE DU POLYMORPHISME EN PHARMACIE : CONTRIBUTION DE LA DIFFRACTION DES RAYONS X SUR POUDRES ET MONOCRISTAUX A L'ETUDE ET AU SUIVI DU PRINCIPE ACTIF
(Université Mouloud MAMMERI FACULTE DE MEDECINE TIZI-OUZOU, 1992-12-04) GEHENOT, ALAIN
Le thème de ce mémoire s'inscrit dans le cadre de l'étude du polymorphisme sur les composés organiques à usage pharmaceutique. La contribution des techniques de diffraction des RX sur poudre et sur monocristal à la connaissance de la phase cristalline y est soulignée. L'ensemble des techniques décrites différentes espèces polymorphiques connues l'ambiguïté présentée par certaines particulièrement grâce à l'apport de la monocristaux. permet d'étudier les ainsi que de lever phases cristallines, diffractométrie RX sur Pour la recherche et le développement dans l'industrie pharmaceutique, l'utilisation des différentes techniques décrites est nécessaire à plusieurs niveaux: - Connaissance de la matière première, mise en évidence et caractérisation d'une ou plusieurs formes polymorphes par diffractométrie des RX sur poudre et DSC. - Recherche et étude des différentes formes polymorphes par recristallisations dans divers solvants, et leurs caractérisations. - Choix de la phase cristalline la plus stable. - Etude de la structure cristalline du composé choisi (préparation du monocristal, détermination de la structure et contrôle sur la poudre par diffractométrie de RX). - Contrôle de sa stabilité dans le temps. - Choix des excipients dans la forme galénique solide choisie. - Suivi de la stabilité dans le temps du médicament ainsi obtenu (forme finale). Enfin, l'étude systématique et complète par diffractométrie des RX sur monocristaux est un complément nécessaire. En effet, elle permet de connaître de manière absolue, la configuration spatiale du composé retenu, et par là même d'orienter la recherche vers des molécules ayant une distribution atomique spatiale voisine, donc de tenir compte des relations structure/activité. La reconstitution du diffractogramme des RX sur poudre à partir des données cristallographiques constitue une fiche d'identification exacte du principe actif. Ceci permet ensuite d'effectuer un suivi analytique précis des diverses formes galéniques solides.
Neuropeptide FF et Modulation opioïde : Conception de sondes pharmacologiques
(Université Mouloud MAMMERI FACULTE DE MEDECINE TIZI-OUZOU, 1993-12-21) Gicquel, Sophie
Altérations de la motricité colique et de la sensibilité viscérale dans la colite expérimentale chez le rat.Approches pharmacologiques.
(Université Mouloud MAMMERI FACULTE DE MEDECINE TIZI-OUZOU, 1994) Morteau, Olivier
Les colites chez l'homme se traduisent par des lésions organiques et des anomalies fonctionnelles incluant une altération de la motricité colique et une exacerbation de la sensibilité viscérale. Notre objectif était d'adapter des modèles animaux reproduisant ces troubles fonctionnels, afin d'en étudier les médiateurs biochimiques. L'étude, basée sur la mesure par électromyographie de la motricité colique in vivo chez le rat, décrit les troubles de la motricité du côlon proximal en réponse à une inflammation par l'acide trinitrobenzène sulfonique (TNB). L'utilisation d'inhibiteurs de la synthèse et d'antagonistes des récepteurs des principaux médiateurs de la colite montre l'implication du platelet-activating factor (PAF) et de l'interleukine-1 (IL-1) dans ces altérations. Nous définissons ensuite un modèle de douleur viscérale basé sur la distension rectale, induisant d'une part une inhibition amont de la motricité colique, d'autre part une augmentation des contractions des muscles de l'abdomen. L'inflammation rectale par le TNB génère une hypersensibilité caractérisée par un abaissement du seuil d'apparition des deux réponses à la distension. L'administration périphérique d'antagonistes des récepteurs 5-HT3 de la 5-hydroxytryptamine (5-HT) révèle que les récepteurs 5- HT3 participent à la fois aux altérations motrices induites par la distension et à l'hypersensibilité viscérale générée par le TNB. L'injection intrapéritonéale du précurseur de la 5-HT induit une augmentation de la réponse abdominale douloureuse à la distension rectale, permettant l'étude du rôle des autres récepteurs de la 5-HT (5-HT1, 5-HT2, 5-HT4) dans l'hypersensibilité viscérale. En conclusion, les troubles moteurs associées à la colite expérimentale chez le rat impliquent certains des médiateurs (PAF, IL-1) responsables des lésions organiques. Toutefois, d'autres médiateurs n'intervenant pas directement dans la colite, comme la 5-HT, participent à l'hypersensibilité viscérale induite par une rectocolite, via les récepteurs 5-HT3 dans le cas de la 5-HT.
ETUDE DES MECANISMES DE RESISTANCE AUX ALCALOIDES DE CATHARANTHUS ROSEUS (G Don) PERVENCHE DE MADAGASCAR
(Université Mouloud MAMMERI FACULTE DE MEDECINE TIZI-OUZOU, 1994-03-10) SCHLAIFER, Daniel
Une des différences entre les leucémies aiguës myéloblastiques (LAM) et les leucémies aiguës lymphoblastiques (LAL) est leur sensibilité pour la vincristine (VCR). La VCR est une drogue majeure dans le traitement des LAL alors qu'elle a une activité anti- tumorale faible pour les LAM. Il a été montré que la peroxydase du raifort (en anglais horseradish peroxidase), une peroxydase héminique, oxyde et dégrade des alcaloïdes de la vinca, conduisant à une moindre efficacité thérapeutique. Ceci suggère que la myéloperoxydase (MPO), une autre peroxydase héminique trouvée de façon caractéristique dans les LAM mais pas dans les LAL, pourrait également dégrader la VCR. Nous avons d'abord étudié les effets de la MPO sur la VCR dans un système acellulaire et avons observés que la MPO esy capable de catalyser l'oxydation et la dégradation de la VCR. Nous avons également observé que la VCR est dégradée plus rapidement par la lignée MPO-positive 1114-60 que par un sous-clone de HL-60 MPO- déficient. Le degré d'activité MPO de ces lignées cellulaires est proportionnel au degré de résistance des cellules à la VCR. De plus, la différence de résistance observée entre ces lignées cellulaires a pu être augmentée en élevant la concentration d'eau oxygénée dans le milieu cellulaire. Des cellules et du sérum provenant de patients atteints de LAM est également capable de dégrader la VCR. Ces données sont en faveur de l'hypothèse selon laquelle l'oxydation et la dégradation de la VCR par la MPO est responsable, au moins en partie, du manque d'efficacité de la VCR dans les LAM. Nous avons ensuite modulé l'activité de la MPO en transfectant une construction anti-sens dans la lignée 11L-60. De façon intéressante, la lignée transfectée est significativement plus sensible à la VCR que la lignée parentale. Ceci pourrait avoir des implications thérapeutiques dans le traitement des tumeurs MPO-positives. Enfin, nous avons étudié la possibilité pour la MPO d'oxyder d'autres médicaments utilisés dans le traitement des LAM.
CHRONOPHARMACOCINETIQUE DE LA CYCLOSPORINE A Etude expérimentale chez le rat Wistar
(Université Mouloud MAMMERI FACULTE DE MEDECINE TIZI-OUZOU, 1994-06-20) HOUTI, Imad Eddine
RESUME La cyclosporine A (CsA) est un puissant immunodépresseur largement utilisé pour prévenir le rejet des organes transplantés. Du fait d'un index thérapeutique étroit et d'une très importante variabilité tant inter- qu'intraindividuelle de sa biodisponibilité, ce médicament reste d'un maniement délicat. Il s'agit en effet de garantir son efficacité en évitant tout rejet par sous-dosage et de parer à toute toxicité résultant d'un surdosage. Notre étude a eu pour objectif d'analyser l'influence du stade temporel d'administration de la CsA sur son devenir, chez le rat Wistar. Cette étude chronopharmacocinétique comporte deux volets complémentaires, selon la voie d'administration de la CsA : intra-veineuse i.v. (5 mg/kg) ou orale p.o. (20 mg/kg). Dans chaque cas, 4 groupes de rats sont constitués, différant par l'horaire de traitement (exprimé en Heure Après le Début de la Lumière) : 02, 08, 14 ou 20 HADL. La méthode de dosage par HPLC de la CsA dans le sang, le plasma, le foie et le rein a fait l'objet de validations statistiques. Voie iv : les profils pharmacocinétiques de concentration plasmatique ont été analysés selon 2 approches, dépendant ou non d'une modélisation. Un modèle tri-exponentiel a permis d'ajuster aux mieux les variations des concentrations en fonction du temps. Une analyse de variance à 2 facteurs a conclu à l'influence très significative (S0.0001) de l'horaire d'administration, qui se manifeste essentiellement au niveau de 11 distribution de la CsA puisque le temps de demi-vie d'élimination (22.5 ± 2.2 h) est indépendant de l'heure de traitement, contrairement à raire sous la courbe de concentration en fonction du temps ASC (35275 ± 1185 µg.1-'.h à 08 HADL vs 29087 ± 752 µg.1-1.h à 20 HADL) et à la clairance CL (0.142 ± 0.005 1/11/kg à 08 HADL vs 0.172 ± 0.0041/h/kg à 20 HADL). Voie orale : l'influence de l'horaire d'administration est dans ce cas encore plus marquée, car elle affecte essentiellement la phase d'absorption. Les ASC et la biodisponibilité F - déterminée à partir des concentrations plasmatiques iv et po - varient d'un facteur 4 à 5 selon l'horaire de traitement. C'est après administration à 08 ou 20 HADL que la biodisponibilité est la plus élevée (0.19 ± 0.03 en moyenne) elle est bien plus basse après administration à 02 ou 14 HADL (0.05 ± 0.009 en moyenne). Ces variations ultradiennes (T = 12 h) pourraient être attribuées en partie à des modifications de la capacité de métabolisation des enzymes. Les profils pharmacocinétiques obtenus pour le sang et les organes évoluent parallèlement à ceux du plasma. Le temps de demi-vie d'élimination ne diffère pas de celui déterminé à partir de la voie iv et ne dépend pas de l'horaire de traitement, à l'exception du rein pour lequel une variation circadienne est démontrée. Les plus fortes concentrations sont obtenues dans le foie, puis le rein, le sang et les plus faibles dans le plasma. Le rapport de concentration sang/plasma dépend significativement de l'horaire de traitement, c'est à 08 HADL qu'il est le plus bas. Ce fait est révélateur de variations circadiennes de la liaison de la CsA aux érythrocytes. Des pics secondaires décalés de 3 à 4 heures ont été observés dans tous les cas, très marqués après administration orale, plus ténus mais statistiquement significatifs après administration iv. Ils pourraient être attribués à une remise en circulation (voie iv) ou une solubilisation de novo (voie orale) par la bile. Les variations temporelles de la toxicité rénale induite par la CsA peuvent résulter en partie de ces modifications chronopharmacocinétiques.
ETUDE DE LA LIAISON DES MEDICAMENTS AUX PROTEINES CIRCULANTES PAR LA METHODE DU POINT D'ANNULATION EN SPECTROPHOTOMETRIE DERIVEE ET MICRODIALYSE
(Université Mouloud MAMMERI FACULTE DE MEDECINE TIZI-OUZOU, 1994-07-29) DE SOUZA MAIA, Maria-Bernadete
MISE AU POINT ET EVALUATION D'UN NOUVEAU RADIOLIGAND IODE SPECIFIQUE POUR L'IMAGERIE TOMOSCINTIGRAPHIQUE DES NEURORECEPTEURS AUX OPIOIDES
(Université Mouloud MAMMERI FACULTE DE MEDECINE TIZI-OUZOU, 1995-06-21) Fu WANG, Rong
Résumé : les techniques d'imagerie par tomographie d'émission à positon (TEP) et par tomographie d'émission monophotonique (TEM) se sont beaucoup développées depuis une dizaine d'années, en particulier pour l'étude des neurorécepteurs. Elles nécessitent l'utilisation de radiotraceurs spécifiques possédant des propriétés physicochimiques, biochimiques et pharmacologiques précisément adaptées. En ce qui concerne les récepteurs aux opioïdes, la diprénorphine, antagoniste non sélectif de la famille des 6,14-endo- éthèno-oripavines, a été largement utilisée dans des études de TEP après marquage avec le [11C] et le [18F]. Cependant, très peu d'études par TEM ont été effectuées avec des ligands iodés. Musachio & Lever [1992] ont décrit deux dérivés iodés, 6-O- et 17- N-iodoallyl diprénorphines (6-O-IA-DPN et 17-N-IA-DPN), synthétisés à partir de la thébaïne en huit étapes et présentant une affinité pour les récepteurs aux opioïdes de 1,35 nM (Ki) et de 23,4 nM (Ki), c'est-à-dire plus faible pour le dérivé 6-O-IA-DPN et nettement moins bonne pour le dérivé 17-N-IA-DPN que celle de la DPN (Ki = 0,2 nM). Par ailleurs, Tafani [1993] a trouvé que la méthode de marquage directe de la diprénorphine par substitution électrophile en ortho du groupe hydroxyle phénolique a conduit à une diminution importante de l'affinité d'un facteur 28. Afin de ne pas (ou peu) modifier les caractéristiques pharmacologiques du radioligand et d'éviter une procédure d'obtention trop lourde, nous avons réalisé la synthèse d'un nouveau ligand iodé spécifique à partir de la diprénorphine comme produit de départ en utilisant les méthodes de radioiododéstannylation. Ces méthodes sont intéressantes car elles permettent d'introduire la fonction iodoallyle sur certaines positions éloignées du noyau aromatique, comme par exemple la position alcool tertiaire en 7a. Le but de notre travail a donc été de développer un analogue iodé de la diprénorphine : la [E]-7a-O-iodoally1 diprénorphine, et d'en étudier les propriétés physicochimiques, biochimiques et pharmacologiques afin de savoir si ce nouveau radioligand pourrait permettre l'étude des neurorécepteurs aux opioïdes par les techniques de TEM. La synthèse de la [E]-7a-O-iodoallyl diprénorphine a été réalisée en trois étapes : d'abord une protection régiospécifique de l'hydroxy du phénol en position 3-C de la diprénorphine par acétylation puis une greffe du vinylstannane préalablement synthétisé en deux étapes sur l'alcool tertiaire en position 7a ; la déprotection de la fonction phénolique en 3-C a lieu simultanément au cours de cette étape. Les méthodes utilisées pour la synthèse de la [E]-7a-O-stannylDPN permettent d'obtenir des rendements supérieurs à 95 %. Enfin la radioiodation de ce précurseur 7a-O- stannylDPN a été réalisée en milieu acide en utilisant l'iodogène comme agent oxydant par la méthode de iododéstannylation. L'iodation par déstannylation permet d'obtenir la [125I]-7a-O- iodoallylDPN avec une forte radioactivité spécifique (80 TBq/mmole -2200 Ci/mmole), une excellente pureté radiochimique (supérieure à 95 %) et un haut rendement de radiomarquage (90 %). L'étude des propriétés de liaison "in vitro" de la [125I]-7a-O- iodoally1DPN pour les récepteurs aux opioïdes a été réalisée sur fractions membranaires de cerveau de souris. L'affinité de ce radioligand est excellente (Ki = 0,4 ± 0,03 nM) et comparable à celle de la diprénorphine. Les propriétés de liaison "in vivo" de ce radioligand (passage de la BHE, liaison cérébrale spécifique, biodistribution tissulaire, métabolisation et sélectivité) ont été étudiées sur cerveau de souris après injection i.v. Les résultats obtenus, 20 minutes après administration, ont montré que 0,16 % de la dose injectée de [125I]-7a-O-iodoallylDPN avait franchi la BHE et que 63 % de la liaison cérébrale du radioligand était spécifique et non sélective pour les récepteurs centraux aux opioïdes. Ce dérivé iodé conserve les propriétés pharmacologiques de type antagoniste de la diprénorphine. Des images autoradiographiques ont été réalisées, 20 minutes après injection i.v. de 200 pmoles de [125I]- 7a-O-iodoally1DPN chez la souris. Ces études ont permis d'obtenir des images de la distribution spécifique de ce radioligand sur les neurorécepteurs centraux aux opioïdes de type et x. Au total, ce travail a consisté à mettre au point un procédé de synthèse et de marquage de la [1251]-7a-O-iodoally1 diprénorphine, radioligand de haute affinité pour les récepteurs centraux aux opioïdes. Ce nouveau radiotraceur spécifique devrait pouvoir être utilisé chez l'homme pour étudier ces systèmes par les techniques de TEM.
CONTROLE ADRENERGIQUE DE LA LIPOLYSE DANS LE TISSU ADIPEUX : DESENSIBILISATION A COURT-TERME DES VOIES f3-ADRENERGIQUES, RECEPTIVITE a2- ET f3 -ADRENERGIQUES CHEZ LES PRIMATES
(Université Mouloud MAMMERI FACULTE DE MEDECINE TIZI-OUZOU, 1995-07-10) BOUSQUET-MELOU, Alain
L'activation du système nerveux sympathique constitue le principal facteur de mobilisation des lipides stockés dans le tissu adipeux. Les catécholamines stimulent des récepteurs adipocytaires [3-adrénergiques ([3-AD) - f31, j32, fia - lipolytiques et a2-AD anti-lipolytiques. La coexistence de trois sous-types de récepteur 5-AD couplés au même effet biologique (la lipolyse) peut apparaître redondante. Une explication à la présence de ces trois sous-types peut être envisagée dans l'existence de régulations différentes de ces récepteurs. Dans ce contexte, nous avons étudié les mécanismes de désensibilisation à court-terme des voies 5-AD d'adipocytes de rat incubés pendant 1 heure en présence de 10 µM d'isoprénaline (f3-agoniste non sélectif). L'isoprénaline induit une désensibilisation des réponses lipolytiques j3-AD (noradrénaline, f31-, 52- et 53-agonistes) et non 5-AD (ACTH). Nous avons localisé plusieurs processus de désensibilisation, en amont et en aval de la production d'AMPc. En amont se situent les processus classiques ciblés sur les récepteurs (découplage et internalisation), qui inhibent la voie de production du second messager. La voie [32-AD est plus sensible à ces mécanismes que les voies 51 et f33. En aval, grâce à l'utilisation d'un inhibiteur sélectif de la phosphodiestérase adipocytaire (l'OPC 3911) nous avons identifié une voie de régulation originale : la stimulation de la dégradation de l'AMPc par l'activation de la phosphodiestérase. Ce phénomène rend compte à lui seul de la désensibilisation de la réponse lipolytique à la noradrénaline. L'activation de la phosphodiestérase étant un mécanisme AMPc-dépendant, notre observation ajoute une boucle supplémentaire d'autorégulation des taux d'AMPc aux processus de désensibilisation à court-terme du système récepteurs f3-AD/adénylyl cyclase. Parmi les quatre types de récepteurs adrénergiques impliqués dans le contrôle de la lipolyse adipocytaire, les sous-types a2- et 53-AD sont des cibles potentielles de traitements pharmacologiques de l'obésité et sont exprimés de façon variable selon les espèces. Les études comparées montrent qu'aucun modèle animal ne possède un tissu adipeux dont les deux composantes a2- et 53-AD soient similaires à celles du tissu adipeux humain. Nous avons étudié le contrôle adrénergique de la lipolyse adipocytaire chez trois espèces de singes : le marmouset, le macaque et le babouin. L'étude de la réceptivité 5-AD nous a permis de montrer la présence de récepteurs 51- et 52-AD, et des variations dans l'expression de la voie f33-AD. Les agonistes f33-AD sont lipolytiques au niveau des adipocytes de marmouset, alors que chez le babouin et le macaque, tout comme chez l'homme, la voie 53-AD semble peu (ou pas) fonctionnelle. Les adipocytes des trois espèces présentent une voie a2-AD anti-lipolytique puissante, fortement impliquée dans le contrôle de la lipolyse par l'adrénaline et la noradrénaline. Les profils de réponse à d'autres systèmes lipolytiques (adrénocorticotropine, hormone parathyroïdienne, histamine) ou anti- lipolytiques (adénosine, peptide YY) sont similaires chez le babouin, le macaque et l'homme. Le babouin et le macaque sont les seules espèces de laboratoire connues dont les cellules adipeuses présentent à la fois une voie 53-AD peu ou pas fonctionnelle et une voie a2-AD puissante. De ce point de vue, ils constituent actuellement les seuls modèles animaux comparables à l'homme.
NEUROANATOMIE FONCTIONNELLE DU NEUROPEPTIDE FF - RELATION AVEC LES SYSTEMES OPIOIDES
(Université Mouloud MAMMERI FACULTE DE MEDECINE TIZI-OUZOU, 1996-02-28) DUPOUY, Véronique
Le système neuropeptide FF (NPFF) est un système neuronal à part entière composé de voies neuronales et de récepteurs spécifiques. Le NPFF module les systèmes opioïdes de façon complexe, activités pro- ou anti-opioïdes, suivant des modalités largement méconnues. Le but de ce travail est de caractériser les sites d'action cérébraux du NPFF et ses relations avec le système opioïde. Pour cela ont été effectuées, 1) la cartographie détaillée des récepteurs NPFF dans le cerveau de rat et dans le système nerveux central de diverses espèces; 2) la localisation cellulaire des récepteurs NPFF par comparaison avec les sites opioïde mu, après des lésions cérébrales (mécanique et chimique). Ce travail a permis de montrer que les récepteurs NPFF peuvent être localiser sur des terminaisons dont le corps cellulaire peut être distant et que les récepteurs opioïdes ne sont pas co-localisés avec ces sites NPFF. D'autre part, les sites NPFF ne sont pas portés par des neurones sérotoninergiques. Des expériences de pharmacologie fonctionnelle révèlent que les noyaux raphé dorsal (DR) et parafasciculaire (PF) constituent des régions d'interaction locale entre les systèmes NPFF et opioïde: en effet, l'administration de (1DMe)Y8Fa, un analogue protégé du NPFF, inhibe l'analgésie induite par la morphine et cet effet anti-opioïde nécessite l'activation du système sérotoninergique. Par ailleurs, le (1DMe)Y8Fa injecté dans le DR (ou le PF) inhibe l'analgésie induite par la morphine administrée dans le PF (ou le DR) indiquant l'existence d'interactions à distance, impliquant un relais neuronal entre NPFF et opioïde. L'ensemble de nos travaux montrent que le système NPFF présente, dans deux régions cérébrales, des activités de type anti-opioïde nécessitant l'intervention du système sérotoninergique. Par ailleurs, le NPFF peut moduler à distance les systèmes opioïdes, chaque système agissant sur des cibles différentes.

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