Département de Pharmacie

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Browsing Département de Pharmacie by Author "Fu WANG, Rong"

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    MISE AU POINT ET EVALUATION D'UN NOUVEAU RADIOLIGAND IODE SPECIFIQUE POUR L'IMAGERIE TOMOSCINTIGRAPHIQUE DES NEURORECEPTEURS AUX OPIOIDES
    (Université Mouloud MAMMERI FACULTE DE MEDECINE TIZI-OUZOU, 1995-06-21) Fu WANG, Rong
    Résumé : les techniques d'imagerie par tomographie d'émission à positon (TEP) et par tomographie d'émission monophotonique (TEM) se sont beaucoup développées depuis une dizaine d'années, en particulier pour l'étude des neurorécepteurs. Elles nécessitent l'utilisation de radiotraceurs spécifiques possédant des propriétés physicochimiques, biochimiques et pharmacologiques précisément adaptées. En ce qui concerne les récepteurs aux opioïdes, la diprénorphine, antagoniste non sélectif de la famille des 6,14-endo- éthèno-oripavines, a été largement utilisée dans des études de TEP après marquage avec le [11C] et le [18F]. Cependant, très peu d'études par TEM ont été effectuées avec des ligands iodés. Musachio & Lever [1992] ont décrit deux dérivés iodés, 6-O- et 17- N-iodoallyl diprénorphines (6-O-IA-DPN et 17-N-IA-DPN), synthétisés à partir de la thébaïne en huit étapes et présentant une affinité pour les récepteurs aux opioïdes de 1,35 nM (Ki) et de 23,4 nM (Ki), c'est-à-dire plus faible pour le dérivé 6-O-IA-DPN et nettement moins bonne pour le dérivé 17-N-IA-DPN que celle de la DPN (Ki = 0,2 nM). Par ailleurs, Tafani [1993] a trouvé que la méthode de marquage directe de la diprénorphine par substitution électrophile en ortho du groupe hydroxyle phénolique a conduit à une diminution importante de l'affinité d'un facteur 28. Afin de ne pas (ou peu) modifier les caractéristiques pharmacologiques du radioligand et d'éviter une procédure d'obtention trop lourde, nous avons réalisé la synthèse d'un nouveau ligand iodé spécifique à partir de la diprénorphine comme produit de départ en utilisant les méthodes de radioiododéstannylation. Ces méthodes sont intéressantes car elles permettent d'introduire la fonction iodoallyle sur certaines positions éloignées du noyau aromatique, comme par exemple la position alcool tertiaire en 7a. Le but de notre travail a donc été de développer un analogue iodé de la diprénorphine : la [E]-7a-O-iodoally1 diprénorphine, et d'en étudier les propriétés physicochimiques, biochimiques et pharmacologiques afin de savoir si ce nouveau radioligand pourrait permettre l'étude des neurorécepteurs aux opioïdes par les techniques de TEM. La synthèse de la [E]-7a-O-iodoallyl diprénorphine a été réalisée en trois étapes : d'abord une protection régiospécifique de l'hydroxy du phénol en position 3-C de la diprénorphine par acétylation puis une greffe du vinylstannane préalablement synthétisé en deux étapes sur l'alcool tertiaire en position 7a ; la déprotection de la fonction phénolique en 3-C a lieu simultanément au cours de cette étape. Les méthodes utilisées pour la synthèse de la [E]-7a-O-stannylDPN permettent d'obtenir des rendements supérieurs à 95 %. Enfin la radioiodation de ce précurseur 7a-O- stannylDPN a été réalisée en milieu acide en utilisant l'iodogène comme agent oxydant par la méthode de iododéstannylation. L'iodation par déstannylation permet d'obtenir la [125I]-7a-O- iodoallylDPN avec une forte radioactivité spécifique (80 TBq/mmole -2200 Ci/mmole), une excellente pureté radiochimique (supérieure à 95 %) et un haut rendement de radiomarquage (90 %). L'étude des propriétés de liaison "in vitro" de la [125I]-7a-O- iodoally1DPN pour les récepteurs aux opioïdes a été réalisée sur fractions membranaires de cerveau de souris. L'affinité de ce radioligand est excellente (Ki = 0,4 ± 0,03 nM) et comparable à celle de la diprénorphine. Les propriétés de liaison "in vivo" de ce radioligand (passage de la BHE, liaison cérébrale spécifique, biodistribution tissulaire, métabolisation et sélectivité) ont été étudiées sur cerveau de souris après injection i.v. Les résultats obtenus, 20 minutes après administration, ont montré que 0,16 % de la dose injectée de [125I]-7a-O-iodoallylDPN avait franchi la BHE et que 63 % de la liaison cérébrale du radioligand était spécifique et non sélective pour les récepteurs centraux aux opioïdes. Ce dérivé iodé conserve les propriétés pharmacologiques de type antagoniste de la diprénorphine. Des images autoradiographiques ont été réalisées, 20 minutes après injection i.v. de 200 pmoles de [125I]- 7a-O-iodoally1DPN chez la souris. Ces études ont permis d'obtenir des images de la distribution spécifique de ce radioligand sur les neurorécepteurs centraux aux opioïdes de type et x. Au total, ce travail a consisté à mettre au point un procédé de synthèse et de marquage de la [1251]-7a-O-iodoally1 diprénorphine, radioligand de haute affinité pour les récepteurs centraux aux opioïdes. Ce nouveau radiotraceur spécifique devrait pouvoir être utilisé chez l'homme pour étudier ces systèmes par les techniques de TEM.