Département de Pharmacie

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Browsing Département de Pharmacie by Author "BOUSQUET-MELOU, Alain"

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    CONTROLE ADRENERGIQUE DE LA LIPOLYSE DANS LE TISSU ADIPEUX : DESENSIBILISATION A COURT-TERME DES VOIES f3-ADRENERGIQUES, RECEPTIVITE a2- ET f3 -ADRENERGIQUES CHEZ LES PRIMATES
    (Université Mouloud MAMMERI FACULTE DE MEDECINE TIZI-OUZOU, 1995-07-10) BOUSQUET-MELOU, Alain
    L'activation du système nerveux sympathique constitue le principal facteur de mobilisation des lipides stockés dans le tissu adipeux. Les catécholamines stimulent des récepteurs adipocytaires [3-adrénergiques ([3-AD) - f31, j32, fia - lipolytiques et a2-AD anti-lipolytiques. La coexistence de trois sous-types de récepteur 5-AD couplés au même effet biologique (la lipolyse) peut apparaître redondante. Une explication à la présence de ces trois sous-types peut être envisagée dans l'existence de régulations différentes de ces récepteurs. Dans ce contexte, nous avons étudié les mécanismes de désensibilisation à court-terme des voies 5-AD d'adipocytes de rat incubés pendant 1 heure en présence de 10 µM d'isoprénaline (f3-agoniste non sélectif). L'isoprénaline induit une désensibilisation des réponses lipolytiques j3-AD (noradrénaline, f31-, 52- et 53-agonistes) et non 5-AD (ACTH). Nous avons localisé plusieurs processus de désensibilisation, en amont et en aval de la production d'AMPc. En amont se situent les processus classiques ciblés sur les récepteurs (découplage et internalisation), qui inhibent la voie de production du second messager. La voie [32-AD est plus sensible à ces mécanismes que les voies 51 et f33. En aval, grâce à l'utilisation d'un inhibiteur sélectif de la phosphodiestérase adipocytaire (l'OPC 3911) nous avons identifié une voie de régulation originale : la stimulation de la dégradation de l'AMPc par l'activation de la phosphodiestérase. Ce phénomène rend compte à lui seul de la désensibilisation de la réponse lipolytique à la noradrénaline. L'activation de la phosphodiestérase étant un mécanisme AMPc-dépendant, notre observation ajoute une boucle supplémentaire d'autorégulation des taux d'AMPc aux processus de désensibilisation à court-terme du système récepteurs f3-AD/adénylyl cyclase. Parmi les quatre types de récepteurs adrénergiques impliqués dans le contrôle de la lipolyse adipocytaire, les sous-types a2- et 53-AD sont des cibles potentielles de traitements pharmacologiques de l'obésité et sont exprimés de façon variable selon les espèces. Les études comparées montrent qu'aucun modèle animal ne possède un tissu adipeux dont les deux composantes a2- et 53-AD soient similaires à celles du tissu adipeux humain. Nous avons étudié le contrôle adrénergique de la lipolyse adipocytaire chez trois espèces de singes : le marmouset, le macaque et le babouin. L'étude de la réceptivité 5-AD nous a permis de montrer la présence de récepteurs 51- et 52-AD, et des variations dans l'expression de la voie f33-AD. Les agonistes f33-AD sont lipolytiques au niveau des adipocytes de marmouset, alors que chez le babouin et le macaque, tout comme chez l'homme, la voie 53-AD semble peu (ou pas) fonctionnelle. Les adipocytes des trois espèces présentent une voie a2-AD anti-lipolytique puissante, fortement impliquée dans le contrôle de la lipolyse par l'adrénaline et la noradrénaline. Les profils de réponse à d'autres systèmes lipolytiques (adrénocorticotropine, hormone parathyroïdienne, histamine) ou anti- lipolytiques (adénosine, peptide YY) sont similaires chez le babouin, le macaque et l'homme. Le babouin et le macaque sont les seules espèces de laboratoire connues dont les cellules adipeuses présentent à la fois une voie 53-AD peu ou pas fonctionnelle et une voie a2-AD puissante. De ce point de vue, ils constituent actuellement les seuls modèles animaux comparables à l'homme.