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    CONTROLE DE LA PROLIFERATION CELLULAIRE D'ADENOCARCINOMES OVARIENS, IN VITRO, PAR L'ACIDE TOUT TRANS RETINOIQUE : INTERET POTENTIEL DE SON ASSOCIATION AVEC LE CISPLATINE, EN THERAPEUTIQUE
    (Université Mouloud MAMMERI FACULTE DE MEDECINE TIZI-OUZOU, 1996-07-04) CALIARO, Marie-Josée
    L'adénocarcinome ovarien reste un cancer de mauvais pronostic en raison de l'apparition très rapide de polychimiorésistance. De nouvelles stratégies thérapeutiques ont donc été envisagées, incluant notamment la thérapie de différenciation. Basée sur la réversion possible du phénotype cancéreux, elle implique des agents modulant les fonctions biologiques cellulaires, comme l'acide tout trans rétinoïque (ATRA). Dérivé physiologique de la vitamine A, il intervient dans le contrôle de la prolifération, de la différenciation et de 1'apoptose des cellules normales et tumorales. Afin de montrer l'intérêt potentiel de ce rétinoïde dans cette pathologie, nous avons effets sur quatre lignées d'adénocarcinome ovarien humain, OVCCRi, NIHOVCAR3, SKOV3 étudié ses et IGROVi et mis en évidence un effet antiprolifératif et antitumorigène seulement pour les trois premières lignées. Par ailleurs, une corrélation entre le degré de différenciation cellulaire et la réponse à l'inhibition de prolifération engendrée par ce dérivé a pu être montrée. L'absence de marqueurs de différenciation spécifiques de l'épithélium ovarien ne nous a pas permis de conclure à un effet de l'ATRA sur la différenciation des cellules sensibles. Afm d'expliquer l'hétérogénéité de réponse concernant l'inhibition de croissance induite par l'ATRA, nous avons exploré certains éléments de la voie de transmission du signal de ce rétinoïde. Aucune corrélation entre la sensibilité des cellules à l'effet antiprolifératif de l'ATRA et la présence des protéines de liaisons cytoplasmiques (CRABPs) n'a été observée. En revanche, une faible expression des RARy et RXRa a été retrouvée dans les cellules IGROVI., résistantes à l'ATRA, en faveur d'une implication de l'un ou de l'autre ou de ces deux récepteurs dans l'inhibition de croissance engendrée par ce dérivé. Enfin, nous avons montré que l'ATRA induisait l'ARNm du TGFI11, seulement dans la lignée OVCCRi, pour laquelle l'effet antiprolifératif de l'ATRA est associé à des modifications morphologiques et biologiques, suggérant une implication éventuelle de la voie TOPO dans l'inhibition de prolifération ou dans l'un des effets l'accompagnant.L'ATRA inhibant la croissance cellulaire de façon réversible, nous avons combiné ce dérivé avec le Cisplatine (CDDP), cytotoxique le plus employé dans le traitement de la pathologie néoplasique ovarienne et étudié l'effet de cette association sur la prolifération. Une synergie a été observée entre ces deux médicaments uniquement pour les lignées sensibles à l'ATRA. .Les mécanismes responsables de cette synergie ont alors été recherchés. Nous avons pu montrer que la potentialisation de la cytotoxicité du cisplatine par l'ATRA était associée à une diminution de l'activité GST ainsi qu'à un taux d'adduits totaux ADN-CDDP plus élevé. L'induction de l'expression du récepteur à l'EGF par ce rétinoïde pourrait également intervenir dans cette synergie. L'ensemble de ces résultats suggère que l'interaction synergique entre l'ATRA et le CDDP implique un mécanisme multifactoriel et permet de penser qu'un meilleur effet thérapeutique pourrait être obtenu en associant ce rétinoïde à la chimiothérapie conventionnelle, dans le cancer de l'ovaire.