Strategies validation de nettoyage en industrie pharmaceitique : nouvelles recommandations et applications aux equipements de fabrication dans un site multiproduits
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Date
2018-07-08
Authors
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Publisher
Universite Mouloud Mammeri
Abstract
1. Introduction – objectifs – problématique
L’histoire de l’industrie pharmaceutique a connu plusieurs incidents plus ou moins dramatiques liés à la contamination des médicaments et qui ont causé des problèmes de santé publique, ces incidents ont fait prendre conscience aux industriels et aux autorités de l’importance du nettoyage des équipements de production. Aujourd’hui, le médicament est l’un des produits les plus contrôlés et les plus sécurisés dans un secteur industriel où la réglementation est de plus en plus stricte.
Le risque de contamination des produits pharmaceutiques doit être connu, maîtrisé et inscrit dans une approche globale de gestion des risques. Le nettoyage est le processus qui fiabilise l’élimination des contaminations d’origine diverses et garantit ainsi la qualité des médicaments fabriqués.
Appliquée au domaine pharmaceutique, la validation du nettoyage contribue à la sécurité, à l’efficacité et à l’acceptabilité des médicaments. Chaque entreprise pharmaceutique se doit donc de concevoir et de mettre en œuvre une politique qualité visant à garantir que les médicaments fabriqués aient la qualité requise.
Du point de vue réglementaire, la validation du nettoyage est devenue une exigence primordiale pour toutes les installations pharmaceutiques. De nombreux textes à portées nationales, régionales et internationales ont été édictés par les autorités de santé. Les récentes versions des guides de bonnes pratiques de fabrication (BPF) exigent aux industriels d’axer leur démarche de validation du nettoyage sur la sécurité du patient en évaluant le risque de la contamination sur la santé humaine.
Au mois de novembre 2014, l’Agence Européenne des Médicaments (EMA) à publié une ligne directrice relative à l’établissement des limites d’exposition basée sur le risque santé en définissant une dose journalière de contaminant à laquelle peut-être exposé un être humain pendant toute sa vie sans entrainer des effets néfastes sur sa santé, cette dose est appelée ‘’Dose Journalière Admissible ‘’ ou ‘’Permitted Daily Exposure’’ abrégé par l’acronyme PDE.
L’approche PDE décrite dans cette ligne directrice, est un nouveau paradigme qui est en train de révolutionner la pratique actuelle de la validation du nettoyage et remodèle celle de l’avenir, cette ligne directrice place la sécurité du patient au centre de la validation du nettoyage en intégrant l’ensembles des données pharmacologiques et toxicologiques issues des différentes phases des études précliniques et cliniques de développement du médicament. En Europe cette nouvelle approche est entrée en application à partir du mois de juin 2015.
En Algérie, ce sujet d’actualité est d’introduction récente pour les industries pharmaceutiques. L’autorité de santé, en l’occurrence, le Ministère de la Santé, de la Population et de la Réforme Hospitalière exige aux industriels que le nettoyage de leurs équipements de production soit valide. Des travaux sont réalisés par les entreprises pharmaceutiques mais nécessitent des efforts supplémentaires pour acquérir plus de savoir faire et de mettre en œuvre la nouvelle approche de validation telle qu’exigée par les BPF européennes.
L’objectif de cette thèse est donc d’appliquer la stratégie des pires cas à la validation du nettoyage des équipements dans un site multiproduits et à des différentes formes pharmaceutiques, en introduisant l’approche PDE telle qu’est recommandée par la ligne directrice de l’EMA et les nouvelles versions des guides de bonnes pratiques de fabrication.
2. Matériel est méthodes
Le matériel de travail consiste d’une part, en les équipements des lignes de production et ceux de la centrale de pesée et d’autre part, en le matériel de contrôle utilisé pour la recherche des traces des contaminants dans les différents types de prélèvements.
Les lignes de fabrication concernées par cet étude sont ;
Ligne de fabrication des formes pâteuses (crème, gel et suppositoire).
Ligne de fabrication des formes sèches (comprimés).
A ces équipements de fabrication s’ajoutent les balances et les surfaces de la centrale de pesée.
Le matériel de contrôle utilisé, concerne les chromatographes liquides à haute performance (HPLC), les balances de précision, la verrerie, le consommable de laboratoire et les réactifs chimiques.
En ce qui concerne la méthodologie du travail, la stratégie des pires cas a été appliquée pour la validation du nettoyage, cette approche repose sur les éléments suivants ;
Choix du traceur (physicochimique et microbiologique).
Détermination des critères d’acceptation.
Mise au point des méthodes d’analyses (physicochimique et microbiologique)
Détermination des taux de recouvrements de la méthode de prélèvement.
Reproductibilité du procédé de nettoyage à trois reprises.
Le choix d’un traceur repose sur des critères de sélection (physicochimiques, toxicologique pour l’approche traditionnelle et sur le risque santé pour la nouvelle approche PDE en ce qui concerne l’analyse physicochimique). Pour l’analyse microbiologique, le choix du traceur repose sur les spécifications du dénombrement microbien, la nettoyabilité et l’activité antimicrobienne. Pour ces différents types d’analyse, chaque critère est coté d’un coefficient et un score final est calculé pour chaque matière ou produit. Le pire cas correspond à la substance ou au produit ayant obtenu le score le plus élevé.
Les critères d’acceptation concernent, l’aspect des équipements et des prélèvements, les teneurs limites en contaminants (physicochimique et microbiologique) et les limites en traces des détergents.
Les techniques de dosage doivent être adaptées aux taux résiduels des contaminants, et validées selon les référentiels de validation des méthodes analytiques.
La méthode de prélèvement par écouvillonnage doit être validée et le taux de recouvrement doit être déterminé, ce dernier doit couvrir une gamme de concentrations contenant la limite d’acceptation. La moyenne des recouvrements doit être supérieure à 70% (recommandation SFSTP).
Enfin, la reproductibilité du nettoyage doit être démontrée à trois reprises, en obtenant à chaque fois des résultats conformes pour l’ensemble des endroits définis dans un plan de prélèvements.
3. Résultats et discussion
Ce travail a été réalisé au niveau de l’entreprise pharmaceutique Biopharm-Industrie et concerne quatre (04) validations du nettoyage à savoir ;
Validation du nettoyage de la centrale de pesée.
Validation du nettoyage des équipements de fabrication de la ligne crème et gel.
Validation du nettoyage des équipements de fabrication de la ligne suppositoire.
Validation du nettoyage des équipements de fabrication des comprimés.
Pour chacune de ces quatre validations, les résultats obtenus sont résumés comme suit :
L’aspect des équipements après nettoyage n’a pas montré de résidus visibles de produits.
L’aspect des prélèvements (écouvillons et eaux de rinçage) a donné des résultats conformes à savoir, absence des taches et des particules dans les prélèvements.
Les taux résiduels des contaminants physicochimiques retrouvés dans les prélèvements par écouvillonnage et les eaux de rinçage sont inférieurs aux limites d’acceptation et ce, pour chaque point prélevé, ce qui atteste de la validité du nettoyage de point de vue physicochimique.
Le dénombrement des microorganismes (DGAT + DMLT) et la recherche des germes spécifiés dans les prélèvements analysés sont conformes aux limites spécifiées. Le nettoyage de la centrale de pesée et les différentes lignes de fabrication est donc valide de point de vue microbiologique.
La recherche des traces des détergents selon les méthodes validées par les fournisseurs dans les eaux de rinçage, ne présente pas des traces au-delà des seuils tolérés.
Les résultats obtenus au cours de ce travail sont conformes aux critères d’acceptation, ce qui démontre que les procédés de nettoyage de la centrale de pesées, des lignes crèmes et gels, suppositoires et formes sèches sont valides. Des revalidations sont envisageables dans le cadre de la maîtrise des changements.
Dans notre travail, le nettoyage des lignes de production des formes crèmes, gels, pommades, suppositoires et comprimés a été validé selon l’approche traditionnelle. L’introduction de l’approche PDE n’a eu aucun impact sur la validité du nettoyage de ces lignes de fabrication.
4. Conclusion - perspectives
Dans ce travail de thèse de doctorat en sciences médicales, spécialité Chimie analytique – filière pharmacie, nous avons validé le nettoyage des équipements de fabrication de plusieurs formes pharmaceutiques selon la stratégie des pires cas. Cette stratégie est devenue une exigence réglementaire du fait qu’elle soit intégrée dans les récentes versions des bonnes pratiques de fabrication.
Du point de vue méthodologique, notre travail a apporté deux nouveautés à la pratique de validation de nettoyage.
La première nouveauté concerne le développement d'une approche pour la validation du nettoyage d'une centrale de pesée. Cette approche repose d'une part, sur l'établissement des critères de sélection des substances pires cas, soit en analyse physicochimique soit en analyse microbiologique et d'autre part, sur l'établissement des limites d'acceptation.
La seconde nouveauté correspond à l'application de l'approche PDE conformément à la ligne directrice de l'EMA ainsi que la récente version du guide des BPF. Cette approche s'est concrétisée dans un premier temps par le calcul des valeurs de PDE à plusieurs principes actifs et dans un deuxième temps, par la mise en place d'une démarche quantitative pour le choix du traceur et l'établissement des limites d'acceptation en analyse physicochimique. Une étude d'impact de l'introduction de l'approche PDE sur un nettoyage déjà valide est effectuée et une méthode de maîtrise des changements est proposée. Ceci correspond parfaitement aux nouvelles recommandations et exigences de qualité régissant la validation du nettoyage.
Dans notre travail, le nettoyage des lignes de production des formes crèmes, gels, pommades, suppositoires et comprimés a été validé selon l’approche traditionnelle. L’introduction de l’approche PDE n’a eu aucun impact sur la validité du nettoyage de ces lignes de fabrication.
A l’issue de ce travail, nos recommandations portent essentiellement sur la rédaction d’un guide national de validation du nettoyage et sur la mise en place d’une base de données par un groupe d’experts afin de calculer des valeurs de PDE pour les médicaments listés dans la nomenclature nationale.
Description
305f. : ill. ; 3cm. (+ CD -Rom)
Keywords
Industrie pharmaceutique, Nettoyage : équipement de fabrication, Contamination
Citation
SCIENCES MEDICALES